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免疫疗法在痤疮治疗中的研究进展

时间:2019-10-07 03:39来源:未知 作者:admin 点击:
作者:杨晨,张玲琳,柳小婧,王秀丽等,同济大学光医学研究所上海市皮肤病医院皮肤科,扬州大学医学院皮肤病与性病学 痤疮是累及毛囊皮脂腺单位的一种原发性炎症 性疾病,尽管对人的生命不构成威胁,但其影响人的 外貌造成身心疾病,故需积极治疗[12] 。

  作者:杨晨,张玲琳,柳小婧,王秀丽等,同济大学光医学研究所上海市皮肤病医院皮肤科,扬州大学医学院皮肤病与性病学

  痤疮是累及毛囊皮脂腺单位的一种原发性炎症 性疾病,尽管对人的生命不构成威胁,但其影响人的 外貌造成身心疾病,故需积极治疗[12] 。痤疮的发 病机制与多方面因素相关[3],痤疮丙酸杆菌( Cutibacterium acnes, C. acnes) 目前被认为是痤疮发生的 重要因素之一,具有强烈的促炎活性,可以激活体内的固有、体液及适应性免疫反应[46]。抗生素或维 甲酸类药物是痤疮治疗的重要策略之一,然而,抗生 素的耐药性及维甲酸类药物的致畸性明显限制了痤 疮治疗的药物选择。此外,常规治疗疗效一般且依 从性差等问题都在迫使临床急需一种新型的可替代 的治疗方法[78] 。 为了应对 C. acnes 感染,机体免疫系统会迅速与其进行相互作用并做出保护性的反应,继而释放 炎症小体和细胞因子等炎症因子引起局部的炎症反 应。因此,机体免疫系统的激活是 C. acnes 感染的 重要表现,同时也是治疗干预的潜在靶点。针对 C. acnes 在人体的免疫激活作用,研究者们聚焦免疫 疗法在痤疮治疗中的开发与应用。目前为止,研究 者们正在研发多种针对 C. acnes 的免疫疗法,主要 包括 C. acnes 疫苗,固有免疫受体靶向治疗,天然抗 菌肽三大类。

  C. acnes 具有较强的促炎活性,是痤疮发生发展 的重要机制之一。基于基因测序技术, C. acnes 主要 被分成Ⅰ( ⅠA1,ⅠA2,ⅠB,ⅠC) 、Ⅱ、Ⅲ三种类 型[910] 。研究发现, I 型痤疮丙酸杆菌的感染与中重 度炎症性痤疮密切相关,而其他两型则更多地出现 在正常人群的机会性感染中[11]。

  2. 1 C. acnes 与固有免疫 C. acnes 可与固有免疫 的关键分子相互作用,包括 Toll 样受体( toll like receptor, TLR) ,抗菌肽( antib p, AMP) ,蛋白酶激活受 体( protease activated receptor, PAR) ,基质金属蛋白 酶 ( matrix metalloproteinase, MMP) 。在固有免疫细 胞和角质形成细胞中, C. acnes 可以通过结合 TLR2 和 TLR4 型受体激活固有免疫,继而激活炎症信号 通路,诱导炎症介质( IL1β、 IL6、 IL8、 IL12、干扰 素和肿瘤坏死因子-α) 、趋化因子和细胞外酶的释 放,最终促进炎症反应并加重组织损伤。另一方面, C. acnes 感染机体后,可诱导机体分泌 AMP,从而对 抗 C. acnes 引起的炎症反应[1213] 。AMP 是一种低分 子量蛋白质,已被证明具有很强的抗菌活性。体内 研究发现, C. acnes 还可以激活人体角质形成细胞中 的 PAR2 型受体,进而调控多种促炎细胞因子,包 括 IL1α、IL8、TNF-α、MMP1、MMP2、MMP3、 MMP9 和 MMP13 [14] 。在体环境中, C. acnes 的增 殖将进一步诱导 MMP 分泌增强,从而促进毛囊壁 破裂和炎症反应向线 C. acnes 与体液免疫 研究表明, C. acnes 可通 过经典途径和旁路途径激活体液免疫,促进 C3a 和 C5a 的形成,从而激活补体免疫系统[1718] 。在痤疮 患者的血清样本中,研究者们发现抗 C. acnes 的 IgG 水平明显升高,并且其升高水平和痤疮的严重程度 密切相关[19]。

  2. 3 C. acnes 与细胞免疫 研究发现,在痤疮患者 病灶周围的真皮乳头层浸润着大量的 CD4 + T 细胞 和巨噬细胞[20]。这种浸润与炎症反应相关标记物( E-选择素、血管细胞黏附分子1、血管内皮细胞间 黏附分子1 和人白细胞抗原-Ⅱ类) 显著相关,这就 提示Ⅳ型超敏反应出现在角质形成细胞过度增殖和 粉刺发生发展之前。越来越多的证据证明, C. acnes 可以激活辅助性T 细胞Th1 和Th17 信号通路,诱导 IL17 和 INF-γ 的分泌,增强细胞免疫反应[2125] 。

  针对不同的抗原, C. acnes 疫苗可以分为灭活病 原体疫苗、唾液酸酶特异性疫苗以及 Christie, Atkins, Munch-Peterson ( CAMP) 因子疫苗。C. acnes 被认为具有两个方面的显著优势: 一是可以避免因 长期使用抗生素而导致的细菌耐药的发生; 二是有 效的控制炎症可以抑制瘢痕增生。

  3. 1 灭活病原体疫苗 灭活病原体疫苗是 C. acnes 的第一代疫苗。尽管第一代疫苗治疗的成功率并不 高,但研究者们观察到一些耐受传统治疗的患者在 应用第一代疫苗后病情有了明显缓解。1970 年, Vymola 等[26]证实利用金黄色葡萄球菌和灭活的 C. acnes 组合疫苗可以消除皮肤因注射细菌所致的 红斑、水肿和疼痛。1979 年,Goldman 等[27] 将 C. acnes 的多价疫苗用于囊肿性重度痤疮患者,结果 显示,超过50%的患者病情得到显著改善。研究者 们进一步利用自体疫苗来治疗痤疮,结果发现自体 疫苗的使用使接近50%的患者的病灶得到改善,并 且重复多次免疫治疗的临床效果得到明显 提升[2829] 。 鼠科动物是制备 C. acnes 疫苗最常用的动物模 型,然而,利用灭活的完整菌株去诱导机体产生的抗 体很可能是缺乏特异性的。此外,研究者们在动物 模型以及人皮脂腺细胞中发现第一代疫苗会降低体 内IL8 的生成,但并未明确抑制细菌的活性[30]。通 过动物实验及体外细胞实验证实,一代疫苗所表现 出的疗效可能仅在于炎症控制作用,并没有杀伤细 菌[31];同时,由于特异性的缺乏,一代疫苗很可能引 发非特异的免疫反应,造成机体的菌群紊乱。因此, 研究者们尝试开发特异性更强的疫苗。

  3. 2 唾液酸酶特异性疫苗 针对第一代疫苗的特 异性问题,研究者聚焦于 C. acnes 的特异性抗原,尝 试利用特异性抗原诱导出特异性更强的抗体[32]。 基因组测序表明, C. acnes 可以特异性编码多种蛋 白,包括唾液酸酶、神经氨酸酶、神经酰胺酶、脂肪酶 等,这些蛋白都具有潜在的制备疫苗的价值[33]。其 中,细胞膜唾液酸酶是首个用于制备疫苗的特异性 抗原[32]。在体外实验中,抗唾液酸酶血清可以抑制C. acnes 的细胞毒性并降低人皮脂腺细胞中 IL8 的 生成,抑制炎症反应。在小鼠体内模型中,接种唾液 酸酶疫苗可以降低细胞因子 MIP2、 IL8 的水平并 促进皮脂腺细胞凋亡[32]。到目前为止,研究者们发 现了至少 5 种 C. acnes 的唾液酸酶。因此,开发出 可以靶向作用于所有唾液酸酶的抗体将是未来非常 重要的研究方向[34]。

  3. 3 Christie, Atkins, Munch-Peterson( CAMP) 因子 疫苗 C. acnes CAMP 因子是具有细胞毒性的分泌 蛋白,主要作用于角质形成细胞和巨噬细胞,是 C. acnes 促进炎症反应的重要因子[35]。研究者们认 为抑制 CAMP 因子并不会直接影响共生 C. acnes 的 生长,可使得改变人类常驻微生物稳态的风险最小 化[36]。现有越来越多的研究证实, CAMP 因子疫苗 具有较为良好的临床应用前景。有学者利用鼠耳皮 肤注射 CAMP 因子成功研制出了 CAMP 的特异性 抗体,并且该抗体有效减弱 C. acnes 诱导的耳肿胀 和巨噬细胞-炎性蛋白2 的产生[35]。为了进一步探 索 CAMP 因子疫苗的临床转化价值,该研究团队采 用痤疮患者体外皮肤模型及小鼠动物模型对 CAMP 因子疫苗进行研究并发现该疫苗可以有效的降低皮 损组织中 IL8 和 IL1β 的表达水平,抑制局部炎症 反应[37]。因此, CAMP 因子作为 C. acnes 重要的毒 力因子,有效干预该因子可能成为治疗痤疮非常有 前景的治疗措施。当然,有研究者认为, CAMP 因子 在 C. acnes 的各亚型都有表达,因此靶向 CAMP 因 子的疫苗可能尚缺乏一定的特异性,这些都是值得 继续深入探究的问题[38]。

  固有免疫受体主要包括TLR 和PAR 两种,是人 体介导固有免疫至关重要的两种受体。因此,特异 性靶向抑制该受体可直接阻断 C. acnes 与角质形成 细胞或单核细胞的结合,从而抑制免疫激活,减弱炎 症反应。临床常用的维甲酸类药物可通过下调角质 形成细胞或单核细胞中 TLR 的表达,继而抑制下游 NF-κB 和 MAPK 信号通路的激活,最终抑制炎症反 应[3940] 。因此,可预见固有免疫受体的特异性抗体 治疗的发展可能成为新一代免疫疗法的研究方向。

  抗菌肽是一种由上皮细胞合成的具有很强抗菌 活性的低分子量蛋白质。抗菌肽的优势在于它们通 常靶向作用于微生物细胞膜和细胞壁,这使得微生 物难以对其产生完全抗性[41]。因此,天然抗菌肽因 其作用靶点的相对特异性、起效时间快且不易诱导耐受性的特点一直受到研究者们的青睐,至今,已证 实多种抗菌肽可对抗 C. acnes 而具有治疗痤疮的潜 能[4243] 。海胆提取物 CEN1HC-Br 作为一种抗菌 肽,对 C. acnes 有杀菌作用,并可能通过下调 TLR2, 触发固有免疫应答及抑制促炎因子而发挥抗炎作 用[44]。从蛇毒( bungarus fasciatus) 中提取纯化的抗 菌肽BF65,具有非常强的抗C. acnes 活性,已证实在 鼠耳痤疮模型中,抗菌肽凝胶的局部使用可以明显 抑制炎症反应[45]。此外,还有多种抗菌肽很有可能 成为未来治疗痤疮的重要措施:颗粒溶素衍生肽、肾 上腺素1、 D4k、 T5k、从青蛙皮肤中分离的多肽、绿 茶中茶多酚等通过调节细胞内分子靶标抑制痤疮丙 酸杆菌,从而改善痤疮病灶[4648] 。

  随着研究者们对痤疮发病机制的理解不断深 入,痤疮治疗的可能新型疗法备受大家关注,针对免 疫激活的关键靶点,以免疫为导向的治疗方法可能 成为痤疮治疗的新兴模式之一。此外,免疫疗法在 痤疮的预防方面有着独特的优势,但因个人痤疮是 否发病并无预见性,因此痤疮的预防性治疗尚未被 大家接受。总之,免疫疗法的不断发展极大可能会 推动痤疮治疗进入更加安全、有效、精准的新时代。

  来源:杨晨,张玲琳,柳小婧,王秀丽等,免疫疗法在痤疮治疗中的研究进展[J],中国皮肤性病学杂志,2019,33(8):959-961.2019生肖排码表图片

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